Ученые Медицинского колледжа Вэйла в Катаре (Weill Cornell Medical College in Qatar, WCMC-Q) составили карту метаболизма организма человека, раскрывающую работу обмена веществ как системы и возможные пути его изменения для лечения заболеваний. Демонстрируя различные пути, связывающие гены, ферменты и метаболиты, эта карта, опубликованная в журнале Nature Genetics , показывает, что тот или иной лекарственный препарат, мишенью которого является один ген, может оказать несколько различных эффектов на другие пути.
Одно генетическое различие в том, как ведет себя фермент, может оказать положительное или отрицательное влияние. Оно может сделать человека предрасположенным к развитию определенных заболеваний или, наоборот, защитить его от некоторых недугов.
Этот атлас показывает, что в точки зрения метаболизма каждый человек уникален. Теперь мы действительно можем понять генетическую часть метаболизма человека в целом», – говорит Карстен Зуре (Karsten Suhre), PhD, профессор физиологии и биофизики WCMC-Q, работавший над созданием этой карты со своими коллегами из европейских институтов.
Ученые Медицинского колледжа Вэйла в Катаре составили карту метаболизма организма человека, показывающую работу обмена
веществ как системы и возможные пути его изменения для лечения заболеваний.
(Рис. Weill Cornell Medical College)
«Если вы хотите изменить уровни определенного метаболита при лечении того или иного заболевания, например, диабета или рака, эта карта скажет вам, какой фермент должен быть мишенью. Но она скажет вам и о том, какие другие метаболиты и ферменты, окружающие эту мишень, окажутся затронутыми, и, чтобы достичь желаемого эффекта, вы сможете выбрать нужную комбинацию препаратов», – комментирует возможности нового атласа профессор Зуре.
В этом исследовании приняло участие 7824 человека, которые помогли ученым определить 2,1 миллиона генетических вариантов. С помощью статистического анализа было установлено, что существенно влиять на функциональную активность метаболизма способны 145 генов.
«Многие из определенных нами 145 генов кодируют ферменты. Ферменты нужны для образования различных метаболитов – сахаров, жиров и аминокислот, являющихся необходимыми организму строительными блоками», – продолжает доктор Зуре. «Генетически эти ферменты есть у каждого человека, но в том, что касается генетического кода, все люди уникальны. Таким образом, создавая полную картину из более чем 400 метаболитов для каждого изученного нами образца крови, мы ищем различия в том, что могут делать ферменты того или иного человека».
Изучая биологию в школе, вы, наверное, некоторое время заучивали фрагменты схемы аэробного дыхания - цикл Кребса . Если вы не заснули сразу, она должна была оставить у вас впечатление, что питание - линейный процесс.
Цикл Кребса
На входе мы имеем углеводы, жиры и белки, а клетки тела предсказуемо извлекают из них энергию, вырабатывают полезные метаболиты и выделяют углекислый газ и воду. Стрелки кажутся непререкаемыми, как если бы этапы процесса происходили всегда одинаково. Хотя эта модель полезна для понимания основ, она слабо соответствует реальности. Питание - намного более сложный комплекс, чем может показаться при изучении статической диаграммы.
Попав в триллионы клеток нашего организма, питательные вещества, как правило, не следуют по одному предсказуемому пути. В большинстве случаев их дороги ветвятся, прямо или косвенно, на множество путей продуктов (метаболитов), каждый из которых может ветвиться дальше. Более того, они могут вести к различным действиям и функциям, например к мобилизации энергии и восстановлению поврежденных клеток. Доминирующий путь во многом определяет, здоровы мы или нет. Однако понимание метаболизма - не только отслеживание большого количества независимых путей, по которым проходит вещество. Когда они ветвятся, их комбинации выглядят бесконечными.
Карты этих лабиринтов метаболизма украшают стены многих исследовательских лабораторий. Школьный цикл Кребса - сильно упрощенная часть одной из них. Я долго занимался этим и мог наблюдать возникновение одной из самых сложных карт, зародившейся много лет назад как сеть реакций метаболизма глюкозы, которые ведут к выработке энергии. Самая ранняя версия этой карты мне очень пригодилась, когда в 1960–1970-е годы я преподавал биохимию в Виргинском политехническом институте. Чтобы описать серию реакций, ведущих от глюкозы к циклу Кребса внизу схемы (извлечение энергии из глюкозы), нужно было не меньше дюжины лекций по основам биохимии.
Схемы путей метаболизма глюкозы
Сложно, правда? Но карта, которой я пользовался на занятиях, - ничтожная часть наших современных знаний о путях метаболизма глюкозы . Со временем в нее добавились новые кластеры реакций, включая метаболизм белков, жиров и нуклеиновых кислот. Вскоре реакций стало столько, а шрифт так уменьшился, что стало ясно: если добавить что-то еще, схему нельзя будет прочесть невооруженным глазом. Картографы стали создавать целые атласы метаболизма глюкозы, чтобы учесть новые открытия. То, что когда-то было простыми реакциями, сейчас занимает несколько страниц схем.
Эти карты делались все более детальными, пока не стали символом того, как редукционизм, в погоне за подробной и конкретной информацией, потерял из виду целое. Ученые годами и десятилетиями работали над одной-двумя реакциями. На карте появлялись вкладки, на вкладках - вклейки, и, по мере того как мы углублялись в клеточный метаболизм, все меньше сил оставалось на то, чтобы увидеть мудрость и мощь системы в целом (рис. 7.1).
Рис. 7.1. «Простая» схема путей метаболизма глюкозы
Слово «редукционизм» - одного корня с латинской фразой reductio ad absurdum, «доведение до абсурда». Помните простую, но в то же время сложную схему метаболизма глюкозы? Вот ее обновленная версия (рис. 7.2).
Рис. 7.2. Одна из последних карт метаболических путей глюкозы
Ученые, однако, пошли дальше. Оцените сложность очень маленького кусочка карты, увеличенного для разборчивости (рис. 7.3). А более полная метаболическая карта на рис. 7.2 - малая часть всех реакций в каждой из сотни триллионов клеток нашего организма.
Я подчеркиваю сложность метаболизма, чтобы вы увидели: невозможно до конца понять, как наш организм реагирует на продукты, которые мы едим, и содержащиеся в них нутриенты. Объяснение функции питательных веществ всего одной или даже парой этих реакций недостаточно. После потребления они взаимодействуют друг с другом и другими веществами в лабиринте метаболических реакций, происходящих в этой сотне триллионов клеток. За действие конкретного питательного вещества не отвечает какая-то отдельная реакция или механизм. Все они и многие другие связанные с ними вещества участвуют в клеточном метаболизме и преобразуются в многочисленные продукты высокоинтегрированными путями - не менее сложными, чем на рис. 7.1–7.3.
Рис. 7.3. Увеличенный фрагмент карты
Каждое вещество проходит лабиринт реакций, поэтому оно может быть фактором влияния на самочувствие. Связь «одно вещество - одна болезнь», которую подразумевает редукционизм, популярна, но неверна.
В этом разделе приведены 13 метаболических карт, на которых в компактной и схематической форме представлены основные метаболические пути. Карты не сопровождаются какими-либо дополнительными пояснениями.
Метаболические карты:
— позволяют получить полное представление о конкретном метаболическом пути, образующихся промежуточных и конечных соединениях, а также о ферментах, катализирующих биохимические реакции;
— могут служить справочным материалом, позволяющим определить место известных веществ в метаболических путях.
Важнейшие промежуточные соединения на схемах пронумерованы. Соответствующие соединения можно легко идентифицировать с помощью сопутствующей таблицы.
Для каждой биохимической реакции приводится классификационный код соответствующего фермента . Названия и коды ферментов приведены также в систематизированном списке ферментов , в котором все упомянутые в тексте ферменты расположены в соответствии с их кодом. Для идентификации ферментов рекомендуется также пользоваться предметным указателем.
Для реакций с участием коферментов приводятся названия коферментов (частично в тривиальном варианте). Для наиболее важных начальных, промежуточных и конечных соединений приведены полные названия или формулы.
Пример
На первой метаболической карте наверху слева приведён начальный этап темновой реакции фотосинтеза (цикл Кальвина).
Согласно этой реакции из одной молекулы рибулозо-1,5-дифосфата (метаболит 1) и одной молекулы CO 2 (метаболит 2) образуются две молекулы 3-фосфоглицерата (метаболит 3).
Код соответствующего фермента 4.1.1.39. Из списка ферментов следует, что речь идёт о рибулозо дифосфат-карбоксилазе/оксигеназе (РДФКО, «рубиско» или 3-фосфо-D-глицерат-карбоксилазе), ключевом ферменте восстановительного пентозо-фосфатного цикла ассимиляции углерода при автотрофии. РДФКО принадлежит к классу 4 (лиазы) и в пределах этой группы к подклассу 4.1 (карбоксилиазы). В качестве кофактора фермент содержит медь ().
05 Марта 2013На основании результатов, ранее полученных исследователями университета Калифорнии в Сан-Диего, международный консорциум университетских ученых составил наиболее подробную на сегодняшний день виртуальную реконструкцию метаболизма человека. Эту модель, получившую название Recon 2, можно использовать для идентификации причин и разработки новых методов лечения таких заболеваний, как рак, диабет и даже психиатрические и нейродегенеративные болезни.
Метаболизм, или обмен веществ, каждого человека, заключающийся в конвертации поступающих с пищей продуктов в энергию и ткани, определяется генетическими факторами, воздействием внешней среды и качеством питания. На протяжении длительного времени врачи признавали исключительную важность нарушений метаболизма в развитии заболеваний. А данные, в последние годы получаемые исследователями, в том числе работающими над так называемым «Проектом человеческого генома» и в области системной биологии, все больше подкрепляют это убеждение.
Разработчики сравнивают Recon 2 с картами, создаваемыми Google, так как они позволяют объединять множество мелких деталей в единую интерактивную карту. Например, специалисты, изучающие роль метаболизма в формировании условий, благоприятных для опухолевого роста, могут «приблизить» определенный фрагмент карты для получения детализированных изображений отдельных метаболических реакций, или отдалить его для того, чтобы разобраться во взаимосвязях между разными сигнальными механизмами и фрагментами метаболизма.
Исследователи уже продемонстрировали практичность и функциональность подобных многоуровневых моделей метаболизма простых организмов, таких как дрожжи и кишечная палочка (E.coli). Эти модели позволили создать штаммы микроорганизмов, способные синтезировать большие количества различных соединений, таких как этанол, а также прогнозировать развитие у бактерий устойчивости к лекарственным препаратам.
Одним из наиболее перспективных направлений применения Recon 2 является определение уровней экспрессии тех или иных генов, а также метаболических путей, в которые вовлечены их белковые продукты, для последующей разработки методов прицельной доставки лекарств. В настоящее время уже существуют крупные базы данных, содержащие информацию об экспрессии генов в человеческих клетках, подвергшихся воздействию активных ингредиентов применяющихся в клинической практике и экспериментальных препаратов. Recon 2 позволяет специалистам использовать эти имеющиеся в наличии данные для того, чтобы выяснить, каким образом определенные препараты могут повлиять на те или иные метаболические механизмы, например, благоприятствующие росту злокачественных опухолей. Они получают возможность проводить виртуальные эксперименты, демонстрирующие способность препаратов восстанавливать метаболические нарушения, лежащие в основе развития заболеваний.
Recon 1 – прототип Recon 2 – был создан в 2007 году шестью учеными калифорнийского университета, работающими под руководством профессора Бернарда Палссона (Bernhard Palsson). Он включал в себя более чем 3 300 известных метаболических реакций, информация о которых была накоплена на протяжении предшествующих 50 лет. При создании Recon 2 это количество «нанесенных на карту» метаболических реакций увеличилось до более чем 7 400. Recon 2 находится в открытом доступе на сайте Recon x .
По словам возглавившей консорциум Инес Тиле (Ines Thiele), бывшей выпускницы университета Калифорнии, в настоящее время работающей в университете Исландии, Recon 2 уже доказал свою функциональность. С его помощью были успешно определены нарушения метаболизма, на сегодняшний день используемые для диагностики наследственных заболеваний обмена веществ.
Профессор Тиле считает, что этот фундаментальный ресурс, вне всякого сомнения, позволит сделать множество ценных прогнозов, которые ускорят переход результатов научных экспериментов в клиническую практику. По ее словам, конечной целью создания Recon 2 является его использование для персонализации диагностики и лечения. В будущем врачи смогут создавать на его основе индивидуальные схемы метаболизма своих пациентов и подбирать оптимальные для них терапевтические подходы к лечению различных заболеваний, в том числе диабета, рака и нейродегенеративных болезней.
Создатели Recon 2 признают, что впереди еще очень много работы, так как, несмотря на значительное усовершенствование по сравнению с Recon 1, он содержит информацию всего о 1 800 из примерно 20 000 кодирующих белки генов человеческого генома.
Вверху – центральная часть карты, внизу – ее сегодняшний вариант, Recon 2.
Как будет выглядеть полная карта всех метаболических путей человеческого организма, представьте сами.
Читать также:
21 Ноября 2012Оплодотворение донорской спермой: риск наследственных болезней станет меньше
Недавно созданная компания GenePeeks будет заниматься выявлением наследственных заболеваний с рецессивным типом наследования, которые могут проявляться у детей, зачатых в результате оплодотворения донорской спермой.
читать 06 Февраля 2013На продолжительность жизни влияет число копий генов
Путем сравнения большого количества образцов ДНК детей и людей преклонного возраста исследователи идентифицировали гены, вариация числа копий которых влияет на продолжительность жизни путем повышения или снижения риска развития заболеваний.
читать 17 Декабря 2012Гены замедленного действия
Здоровый человек является носителем примерно 400 генетических вариантов, представляющих собой потенциальную угрозу здоровью, и 2 вариантов, непосредственно ассоциированных с заболеваниями.
читать 28 Ноября 2012Состояние метилома – маркер биологического возраста
Изучение персонального метилома – профиля метилирования ДНК в геноме – позволит не только определять реальный биологический возраст, но и прогнозировать риски развития заболеваний и эффективность методов их лечения.
читать 02 Ноября 2012Проект «1000 геномов»: пятилетний план перевыполнен
По окончании второй фазы проекта «1000 геномов» международная группа исследователей опубликовала результаты анализа полного секвенирования геномов 1092 представителей 14 различных популяций.
Смысл систематизации на основе симметрии состоит в том, чтобы сделать последнюю очевидной. Скрытая в природе симметрия становится доступной для непосредственного восприятия, если ее удается выразить через симметрию геометрических форм. Поэтому задача систематизации биохимической информации в данном случае состоит в том, чтобы изобразить сеть реакций метаболизма в виде симметричных графических схем, одинаковые элементы которых отражали бы сходство частей ее структуры. В настоящей главе будет рассмотрена построенная по этому принципу метаболическая карта. Разделение в ней метаболической сети на схемы отвечает традиционному расчленению метаболизма в соответствии с основными классами соединений живой природы: обмен углеводов, обмен аминокислот и белков, обмен липидов, обмен нуклеиновых кислот и т.д. В основе схем лежат сетки реакций, полученные совмещением простых симметричных форм по общим соединениям и реакциям. Схемы строятся таким образом, чтобы подчеркнуть периодический характер структуры метаболической сети и сходство функционально аналогичных соединений. С этой целью вводятся понятия периода и ряда. В качестве периодов рассматриваются сходные комплексы связанных реакциями соединений, получающиеся при совмещении интервалов периодических последовательностей реакций, или вертикальные колонки решетчатых форм. Родственные периоды объединяются в серии. В рядах размещаются функционально аналогичные метаболиты. Расположение отдельных схем на карте определяется связями между ними. Общий план карты представлен на рис.16.
В верхней области карты размещена схема метаболизма моносахаридов. Ее периоды обозначены арабскими цифрами. Названия рядов приведены слева.
Средняя область карты имеет сложное строение. По вертикали она разделяется на верхнюю и нижнюю части. Верхняя часть отделена от нижней цифровыми и буквенными обозначениями периодов. В верхней части размещены реакции аминокислот и их азотсодержащих производных. Здесь представлены схемы метаболизма серосодержащих соединений, а также пиримидиновых и пуриновых производных. В нижней части размещены реакции безазотистых производных аминокислот. Левую сторону и центр средней области занимают схемы метаболизма алифатических соединений. Справа размещаются схемы метаболизма ароматических и гетероциклических производных.
Названия общих рядов средней области приведены слева. Названия рядов, относящихся к верхней части центрального участка средней области, приведены между схемами метаболизма алифатических и ароматических соединений.
В нижней области карты слева направо размещены: схема биосинтеза основных изопреноидных соединений, схемы метаболизма жирных кислот и некоторых липидов - производных жирных кислот и схема биосинтеза основных порфириновых структур. Эти схемы являются развитием левой и центральной частей средней области карты и между собой не связаны. В правом нижнем углу карты приведен список условных обозначений.
В общем случае, наряду с простыми соединениями с непрерывным углеродным скелетом, сеть метаболических реакций включает сложные продукты их конденсации: биополимеры, продукты коньюгации, сложные липиды и алкалоиды. Однако недостаток данных о химическом строении и биохимических превращениях этих соединений затрудняет обнаружение симметрии в структуре их метаболизма. Из-за отсутствия возможности представить схемы метаболизма сложных соединений в симметричной форме они на карте, как правило, не приводятся.
